敗血症性ショックの治療におけるドパミンとノルエピネフリンの比較～考察②

Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: A meta-analysis

Critical Care Medicine 2012年3月号より

今回の研究には以下に挙げるような複数の問題点がある。第一に、対象となった各試験で設定されたエンドポイントが、それぞれ異なっていることである。介入研究の多くでは、主要エンドポイントが血行動態の指標とされていた。こういった研究でも生存/死亡について触れられてはいるが、死亡率を主要エンドポイントとしていた二編の試験と比べると統計学的な意義が乏しいと言わざるを得ない。第二に、転帰が評価された時点も研究によって異なっていた。ただし先行するレビューと比べるとばらつきは小さかった。なるべくうまくまとめ上げて死亡率を評価するため、評価時点を28日後に統一した。対象となった研究のうち最も規模が大きい2編の無作為化試験で、28日後死亡率が主要エンドポイントに設定されていたからである。さらに、大半の観測研究でも28日後死亡率がエンドポイントの一つとして取り上げられていた。そんなわけで、介入研究の全対象患者中92%、観測研究の全対象患者中65%において28日後死亡率が示されていた。周知の通り、治療効果は時間経過と共に変化することがある。しかし、De Backerらの大規模無作為化研究ではそういうことが起こったことを示唆する結果は得られていない。彼らの研究では、ICU退室時（ICU滞在期間の中央値5日）の死亡に関する相対危険度は1.19（信頼区間0.98-1.44）、28日後では1.17（信頼区間0.97-1.42）、6ヶ月後1.06（信頼区間0.86-1.31）、1年後1.15（信頼区間0.91-1.46）であった（1年後まで追跡された患者は1036名）。28日後死亡率を主要エンドポイントとしていた2編の試験のみについてメタ分析を行った場合の点推定値は、介入試験すべてについての分析結果で得られた値と同等であった。第三の問題点は、ドパミンもしくはノルエピネフリンが28日後以降に及ぼす影響について評価することができなかったことである。ただ、昇圧薬の種類がそれほど長く影響を左右する可能性は低いと考えられる。昇圧薬使用期間の中央値はわずか2日であり、Kaplan-Meier曲線上で二群の差が現れるのは第5日からであるが、それ以降はその差が広がることも縮まることもなく平行線をたどる。そして、28日後以降の時点の死亡率について解析しても、28日後における解析の時と同等の結果が得られた。第四の問題点は、各研究の結果を統合するにあたり変量効果モデルを採用したことである。この方法は母数効果モデルと比べて小規模な試験の結果にもちゃんと重み付けができる。そのため本研究の解析対象となった研究のうち規模において抜きんでていた2編が偏重されるのを避けるには変量効果モデルを適用するとよいと考えた。どちらかというと、母数効果モデルでは変量効果モデルよりも信頼区間が狭くなる傾向があるため、帰無仮説が真であるという結果が得られやすい。それにもかかわらず、本研究における介入試験を対象とした解析ではドパミンを使用すると死亡リスクが有意に上昇するという結果が得られた。第五の問題点は、無作為化試験の中にはドパミンもしくはノルエピネフリンの投与時間が二、三時間にとどまるものがあり、そうした研究では割り当てられた昇圧薬の投与終了後に、どんな昇圧薬が用いられたかについては触れられていない（割り当て薬投与終了後に、他の薬剤が使用された可能性がある）。ドパミンまたはノルエピネフリンを短時間にせよ投与すれば転帰が左右されるかもしれないが、短時間しか投与していない試験を我々の解析対象として含めたことによって、ドパミンとノルエピネフリンによってもたらされる転帰の差が明らかになり難くなったかもしれない。だが、割り当てたドパミンまたはノルエピネフリンを出来る限り長時間投与するよう設定された試験3編についてのみ解析を行ってみたところ、先の2編を含めた解析した場合と同じ結果が得られた。最後に第六の問題点を挙げる。本研究では対象を敗血症性ショックの患者に絞ったが、解析した研究のうち2編では敗血症性ショック以外のショック患者も対象とされていた。つまり、ITT解析ではないことに留意しなければならない。ただし、敗血症性ショック以外のショック患者も含めて、対象患者すべてについて解析したところ、当初の解析と同様の結果が得られた（Supplemental Digital Content 1）。

本研究では観測研究も解析対象とした。しかし、対象となった研究には相当のばらつきがあったことからも分かる通り、観測研究では未知の交絡因子が結果に影響をおよぼしているおそれがあるかもしれない。さらに、ご案内の通り、Boulainらの研究以外ではドパミンとノルエピネフリンを純粋に比較したわけではなく、一つの昇圧薬（ドパミンが二編、ノルエピネフリンが一編）が、他の複数の昇圧薬と比較されたのである。とは言え、大半の試験では対照薬はノルエピネフリンかドパミンであり、それ以外の昇圧薬が用いられた症例は少なかった。以上のような問題点があることは重々承知しているが、観測研究の解析でも介入研究についての解析と同様のインパクトがある結果が示され、重要な情報を供することができた。このことから、介入研究の標本数をはじきだすのに観測研究を参考にすることは妥当であると考えられる。

Povoaらの研究は解析対象から除外せざるを得なかった。この研究は異質性の主因であったため、統計学的な理由で除外した。異質性の元凶となった理由の一つとして考えられるのは、他の研究とは異なる独特な方法で解析が行われていたことである。その方法とは、患者をドパミン投与群とドパミン非投与群（あわせて231名）、ノルエピネフリン投与群とノルエピネフリン非投与群（あわせて334名）に分類して解析を行うというものであり、解析されたのは計565名であった。しかし、対象となった敗血症性ショック患者は計458名であり、解析された患者数を下回っているため、一部の患者が二回解析されていることになる。ドパミン投与群とドパミン非投与群（またはノルエピネフリン投与群とノルエピネフリン非投与群）が比較されていればこの研究にも意義があったかもしれないが、そのようなデータは示されていない。この研究の対象患者の中から、ノルエピネフリンだけが投与された患者とドパミンだけが投与された患者を取り出して我々のメタ分析の対象とすることは不可能であった。そういうことをすれば、重大なバイアスが生ずるからである。ドパミンだけで低血圧から脱することができる患者と比べ、ドパミンを投与しても低血圧が続きノルエピネフリンを要する患者は死亡リスクが格段に高いことが分かっている。文字通りドパミンのみを投与された患者だけを取り出せば、重症度の低い症例だけを選んで解析してしまうことになる。実際、Povoaらの研究ではドパミンのみを投与された患者の28日後生存率が80%であったのに対し、ドパミンが投与された全患者（ドパミンのみの患者とドパミン＋ノルエピネフリンの患者）の28日後生存率は59%であった。さらに、この試験は比較的大規模ではあるが本研究での解析における相対的な比重はわずか13%に過ぎない（その上、この試験の対象患者数が本当は458名であったのに565名を対象としているものとして計上しなければならなかったので13%という数字も過大評価していることになる）。つまり、インパクとなる試験を除外したことにはならないのである。

まとめ

今回の系統的解析によって、敗血症性ショックの患者においてはドパミンを用いるとノルエピネフリンを投与する場合と比べて不整脈の発生率が高く、死亡リスクが増大することが明らかになった。