AKIによる腎外遠隔臓器障害～臨床 [critical care]
Acute Kidney Injury and Extrarenal Organ Dysfunction: New Concepts and Experimental Evidence
Anesthesiology 2012年5月号より
急性腎傷害(AKI)はICUに収容された重症患者の5%－20%に発生する。ICUでは、ほかの病態を併発していない単純なAKIのみの症例にお目にかかることは稀で、たいていの場合は敗血症や呼吸不全などの経過中にAKIが起こり、得てして多臓器不全に進展するものである。近年、腎代替療法が進歩を遂げているが、AKIを発症し多臓器不全に至った患者の死亡率はおよそ50%であり、依然として低下の兆しを見せていない。臨床研究で得られた最新の知見によれば、AKIは重症度の指標であるだけでなく、多臓器不全に先駆けて発生する病態であり、AKIが起こると死亡率の大幅な上昇につながることが明らかにされている。したがって、AKIが腎臓以外の臓器に特異的な影響を及ぼし多臓器不全を進展させたり増悪させたりする機序が解明されれば、AKI症例の死亡率を低下させる治療的介入の確立につながる可能性がある（fig. 1）。本レビューでは、多臓器不全を伴うAKIに関する臨床的知見と動物モデルを用いた腎傷害発生機序の解明に関する最近の成果について手短に検討、紹介する。
臨床におけるAKI
つい最近までAKIには統一された定義がなかったため、発生頻度や死亡率には大きなばらつきがあった。Acute Dialysis Initiative Group(ADQI)が2004年にRIFLE分類を提唱した。この分類は、血清クレアチニン濃度、糸球体漉過率もしくは尿量の変化を元にして「急性腎不全」患者の重症度を区分する統一した方法を示すことを狙いとして策定された。その後、Lassniggらによる前向き観測研究をはじめとする諸研究が行われ、わずか0.3mg/dLほどであってもクレアチニン値が上昇すると死亡率が増大することが明らかになった。そして、Acute Kidney Injury Networkは臨床的に問題とされる軽症から重症までの幅広い程度の腎傷害を表すのに、「急性腎不全（acute renal failure）」の代わりに「急性腎傷害（acute kidney injury）」という用語を新しく掲げた。
以上の動向と時を同じくして、基礎研究および臨床研究の両者で新しい知見が積み重ねられ、単一臓器の機能不全というAKIについての従来の見方が変わり、多臓器不全の進展に腎機能の低下が深く関与していると見なされるようになった。Lianoらが他に先駆けて行った前向き多施設研究ではAKIの疫学的特徴が検討され、ICU入室患者のうちAKIを発症した患者では「AKIによる死亡率」が56%にも上ることが分かった。「AKIによる死亡率」とは、AKI以外の併存病態によっては説明がつかず、腎傷害による影響のみによってもたらされる死亡率という意味である。また、Levyらは同じような病態、同じような生理学的重症度スコアの患者を比較することによって重症度を調整して多変量解析を行い、AKIが死亡率を上昇させることを示した。さらに、腎不全が、敗血症、呼吸不全、意識レベル低下、出血などの他の病態に先行して発生することが明らかになり、多臓器不全発症のごく初期にAKIが起こることが分かっている。最近ではより大規模の多施設症例対照研究が行われて以上の知見と同様の結果が得られ、腎代替療法を要する患者の死亡率は対照患者の2倍にのぼることが報告された。重症度が「余すところなく判定されきっていない」可能性はあるものの、以上に紹介した研究を受け、AKIを発症する患者では重症度とは関係なく腎傷害そのものによって死亡リスクが増大するという見解が広まった。
なぜAKIが多臓器不全の先鞭をつけ、死亡率を押し上げるのであろうか？腎傷害が腎以外の臓器に及ぼす影響のうち、臨床領域で最もよく知られ研究も進んでいるのは呼吸不全である。AKIが起こると肺傷害の回復が滞り、人工呼吸器離脱の足枷になることが分かっている（人工呼吸期間 AKI群41日 vs 非AKI群21日）。非乏尿型のAKIであっても人工呼吸器からの離脱が遅れるため、体内水分量ではなく腎傷害そのものが死亡率を上昇させる原因となっていると考えられている。体内水分量の管理は腎機能が低下していると困難になるが、体内水分量の管理が不良であればさらに死亡率は上昇する。Payenらは観測研究を行い、水分出納がプラスであると死亡率が上昇するという結果を報告している。しかし、VA/NIH Acute Renal Failure Trialネットワークが行った多施設無作為化試験では、強化腎代替療法を行っても、低強度腎代替療法を行った場合と比べ、死亡率や多臓器不全発生率は低下しないことが明らかにされている。
教訓 AKIを発症し多臓器不全に至った患者の死亡率はおよそ50%です。AKIは腎臓という単一臓器の機能不全であるに止まらず、多臓器不全の進展に深く関与しています。
Anesthesiology 2012年5月号より
急性腎傷害(AKI)はICUに収容された重症患者の5%－20%に発生する。ICUでは、ほかの病態を併発していない単純なAKIのみの症例にお目にかかることは稀で、たいていの場合は敗血症や呼吸不全などの経過中にAKIが起こり、得てして多臓器不全に進展するものである。近年、腎代替療法が進歩を遂げているが、AKIを発症し多臓器不全に至った患者の死亡率はおよそ50%であり、依然として低下の兆しを見せていない。臨床研究で得られた最新の知見によれば、AKIは重症度の指標であるだけでなく、多臓器不全に先駆けて発生する病態であり、AKIが起こると死亡率の大幅な上昇につながることが明らかにされている。したがって、AKIが腎臓以外の臓器に特異的な影響を及ぼし多臓器不全を進展させたり増悪させたりする機序が解明されれば、AKI症例の死亡率を低下させる治療的介入の確立につながる可能性がある（fig. 1）。本レビューでは、多臓器不全を伴うAKIに関する臨床的知見と動物モデルを用いた腎傷害発生機序の解明に関する最近の成果について手短に検討、紹介する。
臨床におけるAKI
つい最近までAKIには統一された定義がなかったため、発生頻度や死亡率には大きなばらつきがあった。Acute Dialysis Initiative Group(ADQI)が2004年にRIFLE分類を提唱した。この分類は、血清クレアチニン濃度、糸球体漉過率もしくは尿量の変化を元にして「急性腎不全」患者の重症度を区分する統一した方法を示すことを狙いとして策定された。その後、Lassniggらによる前向き観測研究をはじめとする諸研究が行われ、わずか0.3mg/dLほどであってもクレアチニン値が上昇すると死亡率が増大することが明らかになった。そして、Acute Kidney Injury Networkは臨床的に問題とされる軽症から重症までの幅広い程度の腎傷害を表すのに、「急性腎不全（acute renal failure）」の代わりに「急性腎傷害（acute kidney injury）」という用語を新しく掲げた。
以上の動向と時を同じくして、基礎研究および臨床研究の両者で新しい知見が積み重ねられ、単一臓器の機能不全というAKIについての従来の見方が変わり、多臓器不全の進展に腎機能の低下が深く関与していると見なされるようになった。Lianoらが他に先駆けて行った前向き多施設研究ではAKIの疫学的特徴が検討され、ICU入室患者のうちAKIを発症した患者では「AKIによる死亡率」が56%にも上ることが分かった。「AKIによる死亡率」とは、AKI以外の併存病態によっては説明がつかず、腎傷害による影響のみによってもたらされる死亡率という意味である。また、Levyらは同じような病態、同じような生理学的重症度スコアの患者を比較することによって重症度を調整して多変量解析を行い、AKIが死亡率を上昇させることを示した。さらに、腎不全が、敗血症、呼吸不全、意識レベル低下、出血などの他の病態に先行して発生することが明らかになり、多臓器不全発症のごく初期にAKIが起こることが分かっている。最近ではより大規模の多施設症例対照研究が行われて以上の知見と同様の結果が得られ、腎代替療法を要する患者の死亡率は対照患者の2倍にのぼることが報告された。重症度が「余すところなく判定されきっていない」可能性はあるものの、以上に紹介した研究を受け、AKIを発症する患者では重症度とは関係なく腎傷害そのものによって死亡リスクが増大するという見解が広まった。
なぜAKIが多臓器不全の先鞭をつけ、死亡率を押し上げるのであろうか？腎傷害が腎以外の臓器に及ぼす影響のうち、臨床領域で最もよく知られ研究も進んでいるのは呼吸不全である。AKIが起こると肺傷害の回復が滞り、人工呼吸器離脱の足枷になることが分かっている（人工呼吸期間 AKI群41日 vs 非AKI群21日）。非乏尿型のAKIであっても人工呼吸器からの離脱が遅れるため、体内水分量ではなく腎傷害そのものが死亡率を上昇させる原因となっていると考えられている。体内水分量の管理は腎機能が低下していると困難になるが、体内水分量の管理が不良であればさらに死亡率は上昇する。Payenらは観測研究を行い、水分出納がプラスであると死亡率が上昇するという結果を報告している。しかし、VA/NIH Acute Renal Failure Trialネットワークが行った多施設無作為化試験では、強化腎代替療法を行っても、低強度腎代替療法を行った場合と比べ、死亡率や多臓器不全発生率は低下しないことが明らかにされている。
教訓 AKIを発症し多臓器不全に至った患者の死亡率はおよそ50%です。AKIは腎臓という単一臓器の機能不全であるに止まらず、多臓器不全の進展に深く関与しています。
2012-06-05 09:59
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敗血症性ショックの治療におけるドパミンとノルエピネフリンの比較～考察② [critical care]
Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: A meta-analysis
Critical Care Medicine 2012年3月号より
今回の研究には以下に挙げるような複数の問題点がある。第一に、対象となった各試験で設定されたエンドポイントが、それぞれ異なっていることである。介入研究の多くでは、主要エンドポイントが血行動態の指標とされていた。こういった研究でも生存/死亡について触れられてはいるが、死亡率を主要エンドポイントとしていた二編の試験と比べると統計学的な意義が乏しいと言わざるを得ない。第二に、転帰が評価された時点も研究によって異なっていた。ただし先行するレビューと比べるとばらつきは小さかった。なるべくうまくまとめ上げて死亡率を評価するため、評価時点を28日後に統一した。対象となった研究のうち最も規模が大きい2編の無作為化試験で、28日後死亡率が主要エンドポイントに設定されていたからである。さらに、大半の観測研究でも28日後死亡率がエンドポイントの一つとして取り上げられていた。そんなわけで、介入研究の全対象患者中92%、観測研究の全対象患者中65%において28日後死亡率が示されていた。周知の通り、治療効果は時間経過と共に変化することがある。しかし、De Backerらの大規模無作為化研究ではそういうことが起こったことを示唆する結果は得られていない。彼らの研究では、ICU退室時（ICU滞在期間の中央値5日）の死亡に関する相対危険度は1.19（信頼区間0.98-1.44）、28日後では1.17（信頼区間0.97-1.42）、6ヶ月後1.06（信頼区間0.86-1.31）、1年後1.15（信頼区間0.91-1.46）であった（1年後まで追跡された患者は1036名）。28日後死亡率を主要エンドポイントとしていた2編の試験のみについてメタ分析を行った場合の点推定値は、介入試験すべてについての分析結果で得られた値と同等であった。第三の問題点は、ドパミンもしくはノルエピネフリンが28日後以降に及ぼす影響について評価することができなかったことである。ただ、昇圧薬の種類がそれほど長く影響を左右する可能性は低いと考えられる。昇圧薬使用期間の中央値はわずか2日であり、Kaplan-Meier曲線上で二群の差が現れるのは第5日からであるが、それ以降はその差が広がることも縮まることもなく平行線をたどる。そして、28日後以降の時点の死亡率について解析しても、28日後における解析の時と同等の結果が得られた。第四の問題点は、各研究の結果を統合するにあたり変量効果モデルを採用したことである。この方法は母数効果モデルと比べて小規模な試験の結果にもちゃんと重み付けができる。そのため本研究の解析対象となった研究のうち規模において抜きんでていた2編が偏重されるのを避けるには変量効果モデルを適用するとよいと考えた。どちらかというと、母数効果モデルでは変量効果モデルよりも信頼区間が狭くなる傾向があるため、帰無仮説が真であるという結果が得られやすい。それにもかかわらず、本研究における介入試験を対象とした解析ではドパミンを使用すると死亡リスクが有意に上昇するという結果が得られた。第五の問題点は、無作為化試験の中にはドパミンもしくはノルエピネフリンの投与時間が二、三時間にとどまるものがあり、そうした研究では割り当てられた昇圧薬の投与終了後に、どんな昇圧薬が用いられたかについては触れられていない（割り当て薬投与終了後に、他の薬剤が使用された可能性がある）。ドパミンまたはノルエピネフリンを短時間にせよ投与すれば転帰が左右されるかもしれないが、短時間しか投与していない試験を我々の解析対象として含めたことによって、ドパミンとノルエピネフリンによってもたらされる転帰の差が明らかになり難くなったかもしれない。だが、割り当てたドパミンまたはノルエピネフリンを出来る限り長時間投与するよう設定された試験3編についてのみ解析を行ってみたところ、先の2編を含めた解析した場合と同じ結果が得られた。最後に第六の問題点を挙げる。本研究では対象を敗血症性ショックの患者に絞ったが、解析した研究のうち2編では敗血症性ショック以外のショック患者も対象とされていた。つまり、ITT解析ではないことに留意しなければならない。ただし、敗血症性ショック以外のショック患者も含めて、対象患者すべてについて解析したところ、当初の解析と同様の結果が得られた（Supplemental Digital Content 1）。
本研究では観測研究も解析対象とした。しかし、対象となった研究には相当のばらつきがあったことからも分かる通り、観測研究では未知の交絡因子が結果に影響をおよぼしているおそれがあるかもしれない。さらに、ご案内の通り、Boulainらの研究以外ではドパミンとノルエピネフリンを純粋に比較したわけではなく、一つの昇圧薬（ドパミンが二編、ノルエピネフリンが一編）が、他の複数の昇圧薬と比較されたのである。とは言え、大半の試験では対照薬はノルエピネフリンかドパミンであり、それ以外の昇圧薬が用いられた症例は少なかった。以上のような問題点があることは重々承知しているが、観測研究の解析でも介入研究についての解析と同様のインパクトがある結果が示され、重要な情報を供することができた。このことから、介入研究の標本数をはじきだすのに観測研究を参考にすることは妥当であると考えられる。
Povoaらの研究は解析対象から除外せざるを得なかった。この研究は異質性の主因であったため、統計学的な理由で除外した。異質性の元凶となった理由の一つとして考えられるのは、他の研究とは異なる独特な方法で解析が行われていたことである。その方法とは、患者をドパミン投与群とドパミン非投与群（あわせて231名）、ノルエピネフリン投与群とノルエピネフリン非投与群（あわせて334名）に分類して解析を行うというものであり、解析されたのは計565名であった。しかし、対象となった敗血症性ショック患者は計458名であり、解析された患者数を下回っているため、一部の患者が二回解析されていることになる。ドパミン投与群とドパミン非投与群（またはノルエピネフリン投与群とノルエピネフリン非投与群）が比較されていればこの研究にも意義があったかもしれないが、そのようなデータは示されていない。この研究の対象患者の中から、ノルエピネフリンだけが投与された患者とドパミンだけが投与された患者を取り出して我々のメタ分析の対象とすることは不可能であった。そういうことをすれば、重大なバイアスが生ずるからである。ドパミンだけで低血圧から脱することができる患者と比べ、ドパミンを投与しても低血圧が続きノルエピネフリンを要する患者は死亡リスクが格段に高いことが分かっている。文字通りドパミンのみを投与された患者だけを取り出せば、重症度の低い症例だけを選んで解析してしまうことになる。実際、Povoaらの研究ではドパミンのみを投与された患者の28日後生存率が80%であったのに対し、ドパミンが投与された全患者（ドパミンのみの患者とドパミン＋ノルエピネフリンの患者）の28日後生存率は59%であった。さらに、この試験は比較的大規模ではあるが本研究での解析における相対的な比重はわずか13%に過ぎない（その上、この試験の対象患者数が本当は458名であったのに565名を対象としているものとして計上しなければならなかったので13%という数字も過大評価していることになる）。つまり、インパクとなる試験を除外したことにはならないのである。
まとめ
今回の系統的解析によって、敗血症性ショックの患者においてはドパミンを用いるとノルエピネフリンを投与する場合と比べて不整脈の発生率が高く、死亡リスクが増大することが明らかになった。
Critical Care Medicine 2012年3月号より
今回の研究には以下に挙げるような複数の問題点がある。第一に、対象となった各試験で設定されたエンドポイントが、それぞれ異なっていることである。介入研究の多くでは、主要エンドポイントが血行動態の指標とされていた。こういった研究でも生存/死亡について触れられてはいるが、死亡率を主要エンドポイントとしていた二編の試験と比べると統計学的な意義が乏しいと言わざるを得ない。第二に、転帰が評価された時点も研究によって異なっていた。ただし先行するレビューと比べるとばらつきは小さかった。なるべくうまくまとめ上げて死亡率を評価するため、評価時点を28日後に統一した。対象となった研究のうち最も規模が大きい2編の無作為化試験で、28日後死亡率が主要エンドポイントに設定されていたからである。さらに、大半の観測研究でも28日後死亡率がエンドポイントの一つとして取り上げられていた。そんなわけで、介入研究の全対象患者中92%、観測研究の全対象患者中65%において28日後死亡率が示されていた。周知の通り、治療効果は時間経過と共に変化することがある。しかし、De Backerらの大規模無作為化研究ではそういうことが起こったことを示唆する結果は得られていない。彼らの研究では、ICU退室時（ICU滞在期間の中央値5日）の死亡に関する相対危険度は1.19（信頼区間0.98-1.44）、28日後では1.17（信頼区間0.97-1.42）、6ヶ月後1.06（信頼区間0.86-1.31）、1年後1.15（信頼区間0.91-1.46）であった（1年後まで追跡された患者は1036名）。28日後死亡率を主要エンドポイントとしていた2編の試験のみについてメタ分析を行った場合の点推定値は、介入試験すべてについての分析結果で得られた値と同等であった。第三の問題点は、ドパミンもしくはノルエピネフリンが28日後以降に及ぼす影響について評価することができなかったことである。ただ、昇圧薬の種類がそれほど長く影響を左右する可能性は低いと考えられる。昇圧薬使用期間の中央値はわずか2日であり、Kaplan-Meier曲線上で二群の差が現れるのは第5日からであるが、それ以降はその差が広がることも縮まることもなく平行線をたどる。そして、28日後以降の時点の死亡率について解析しても、28日後における解析の時と同等の結果が得られた。第四の問題点は、各研究の結果を統合するにあたり変量効果モデルを採用したことである。この方法は母数効果モデルと比べて小規模な試験の結果にもちゃんと重み付けができる。そのため本研究の解析対象となった研究のうち規模において抜きんでていた2編が偏重されるのを避けるには変量効果モデルを適用するとよいと考えた。どちらかというと、母数効果モデルでは変量効果モデルよりも信頼区間が狭くなる傾向があるため、帰無仮説が真であるという結果が得られやすい。それにもかかわらず、本研究における介入試験を対象とした解析ではドパミンを使用すると死亡リスクが有意に上昇するという結果が得られた。第五の問題点は、無作為化試験の中にはドパミンもしくはノルエピネフリンの投与時間が二、三時間にとどまるものがあり、そうした研究では割り当てられた昇圧薬の投与終了後に、どんな昇圧薬が用いられたかについては触れられていない（割り当て薬投与終了後に、他の薬剤が使用された可能性がある）。ドパミンまたはノルエピネフリンを短時間にせよ投与すれば転帰が左右されるかもしれないが、短時間しか投与していない試験を我々の解析対象として含めたことによって、ドパミンとノルエピネフリンによってもたらされる転帰の差が明らかになり難くなったかもしれない。だが、割り当てたドパミンまたはノルエピネフリンを出来る限り長時間投与するよう設定された試験3編についてのみ解析を行ってみたところ、先の2編を含めた解析した場合と同じ結果が得られた。最後に第六の問題点を挙げる。本研究では対象を敗血症性ショックの患者に絞ったが、解析した研究のうち2編では敗血症性ショック以外のショック患者も対象とされていた。つまり、ITT解析ではないことに留意しなければならない。ただし、敗血症性ショック以外のショック患者も含めて、対象患者すべてについて解析したところ、当初の解析と同様の結果が得られた（Supplemental Digital Content 1）。
本研究では観測研究も解析対象とした。しかし、対象となった研究には相当のばらつきがあったことからも分かる通り、観測研究では未知の交絡因子が結果に影響をおよぼしているおそれがあるかもしれない。さらに、ご案内の通り、Boulainらの研究以外ではドパミンとノルエピネフリンを純粋に比較したわけではなく、一つの昇圧薬（ドパミンが二編、ノルエピネフリンが一編）が、他の複数の昇圧薬と比較されたのである。とは言え、大半の試験では対照薬はノルエピネフリンかドパミンであり、それ以外の昇圧薬が用いられた症例は少なかった。以上のような問題点があることは重々承知しているが、観測研究の解析でも介入研究についての解析と同様のインパクトがある結果が示され、重要な情報を供することができた。このことから、介入研究の標本数をはじきだすのに観測研究を参考にすることは妥当であると考えられる。
Povoaらの研究は解析対象から除外せざるを得なかった。この研究は異質性の主因であったため、統計学的な理由で除外した。異質性の元凶となった理由の一つとして考えられるのは、他の研究とは異なる独特な方法で解析が行われていたことである。その方法とは、患者をドパミン投与群とドパミン非投与群（あわせて231名）、ノルエピネフリン投与群とノルエピネフリン非投与群（あわせて334名）に分類して解析を行うというものであり、解析されたのは計565名であった。しかし、対象となった敗血症性ショック患者は計458名であり、解析された患者数を下回っているため、一部の患者が二回解析されていることになる。ドパミン投与群とドパミン非投与群（またはノルエピネフリン投与群とノルエピネフリン非投与群）が比較されていればこの研究にも意義があったかもしれないが、そのようなデータは示されていない。この研究の対象患者の中から、ノルエピネフリンだけが投与された患者とドパミンだけが投与された患者を取り出して我々のメタ分析の対象とすることは不可能であった。そういうことをすれば、重大なバイアスが生ずるからである。ドパミンだけで低血圧から脱することができる患者と比べ、ドパミンを投与しても低血圧が続きノルエピネフリンを要する患者は死亡リスクが格段に高いことが分かっている。文字通りドパミンのみを投与された患者だけを取り出せば、重症度の低い症例だけを選んで解析してしまうことになる。実際、Povoaらの研究ではドパミンのみを投与された患者の28日後生存率が80%であったのに対し、ドパミンが投与された全患者（ドパミンのみの患者とドパミン＋ノルエピネフリンの患者）の28日後生存率は59%であった。さらに、この試験は比較的大規模ではあるが本研究での解析における相対的な比重はわずか13%に過ぎない（その上、この試験の対象患者数が本当は458名であったのに565名を対象としているものとして計上しなければならなかったので13%という数字も過大評価していることになる）。つまり、インパクとなる試験を除外したことにはならないのである。
まとめ
今回の系統的解析によって、敗血症性ショックの患者においてはドパミンを用いるとノルエピネフリンを投与する場合と比べて不整脈の発生率が高く、死亡リスクが増大することが明らかになった。
2012-03-30 07:48
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敗血症性ショックの治療におけるドパミンとノルエピネフリンの比較～考察① [critical care]
Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: A meta-analysis
Critical Care Medicine 2012年3月号より
考察
敗血症性ショック患者にドパミンを投与すると、ノルエピネフリンを投与した場合と比べて死亡リスクが増大することが今回の系統的レビューで明らかになった。また、ドパミンを使用すると不整脈発生リスクも高くなることが分かった。しかも、De Backerらが行った研究のサブグループ解析では、心原性ショック患者においてノルエピネフリン群よりドパミン群の方が死亡リスクが高いという結果が示されているが、これは今回の我々が得た結果と一致している。
このメタ分析の結果はVasuらのレビューと合致するが、Havelらの研究とはやや異なる。点推定の集積値はいずれの研究も同じような傾向を示し、我々の研究とVasuらの研究（RR, 1.10; 信頼区間, 1.01-1.20）ではその値が有意であったが、Havelらの研究では有意ではなかった（RR, 1.05; 信頼区間, 0.97-1.15）。ここで注意しなければならないのは、我々の研究以外の二編のレビューでは敗血症性ショック以外のタイプのショック患者も対象として解析している点である。ドパミンによって死亡リスクが上昇する心原性ショック患者をも対象としたことが、Vasuらの研究結果に影響を及ぼした可能性がある。Havelらのレビューでも心原性ショック患者が対象として含まれたものの、De Backerらが行った研究の対象となった1036名の12ヶ月後転帰を解析対象データとしたに過ぎないという問題点がある。その上、HavelらはMathurらの研究で示された生存率の逆数をとって死亡率として扱っているが、こういうことをすると帰無仮説が真であるという結果が得られやすくなる。我々の研究では、敗血症性ショック患者に対象を絞り込み、各試験の主要転帰項目評価時点に留意した。そして、前述のように先行研究で示された一般的傾向を追認するとともに、敗血症性ショックという世の関心を集める疾患の患者群についての新規かつ重要な知見を示すことができた。
介入研究と観測研究を比較したところ、興味深い結果が得られた。観測研究を対象とした解析でドパミン群とノルエピネフリン群のあいだに転帰の差が認められなかったのは、各研究の結果と研究デザインにかなり大きな異質性があったことが主な要因である。大半の観測研究において、異なる色々な昇圧薬が代替対照薬とされていた。このため余計に研究間のばらつきが広がり、比較が難しくなった。ドパミンのみを投与された患者とノルエピネフリンのみを投与された患者とでは様相が異なる。なぜなら、ドパミンよりもノルエピネフリンの方が昇圧作用が強力で、ドパミンとは違って患者の示す反応が比較的一定していてばらつきが少ないからである。したがって、昇圧薬を一種類のみ投与された患者と、複数種類投与された患者とでは、もともとの重症度に差がある可能性があり、そうであるとすればドパミン群とノルエピネフリン群の比較は一層難しくなる。とは言え、多変量解析やマッチング解析を実施した複数の観測研究において、ノルエピネフリン群よりドパミン群の方が死亡リスクが高いという結果が得られている。異質性の主犯となった研究を除外して解析した場合、ドパミン投与による死亡リスク増大の程度が観測研究と介入研究とで同等であったことは注目に値する。
本研究の最大の強みは、主要データベースを用いて言語による制限をせずに網羅的文献検索を行ったため、該当研究を取りこぼした可能性が低いことである。臨床試験登録や2005年から2010年に開催された主要学会の抄録からは本研究の解析対象となる試験は見つからなかった。先行するVasuらおよびHavelらのメタ分析とは異なる単語を用いて検索を行ったが、結局彼らが対象としたのと同じ臨床試験に行き着いた。他にも、対象患者の合計数が比較的多かったことや、先行研究とは違って敗血症性ショック患者のデータのみを対象としたことが本研究の長所である。
教訓 先行研究では、心原性ショック患者においてドパミンはノルアドレナリンよりも死亡率を上昇させることが明らかにされていますが、敗血症性ショック患者でも同様の結果が得られました。
Critical Care Medicine 2012年3月号より
考察
敗血症性ショック患者にドパミンを投与すると、ノルエピネフリンを投与した場合と比べて死亡リスクが増大することが今回の系統的レビューで明らかになった。また、ドパミンを使用すると不整脈発生リスクも高くなることが分かった。しかも、De Backerらが行った研究のサブグループ解析では、心原性ショック患者においてノルエピネフリン群よりドパミン群の方が死亡リスクが高いという結果が示されているが、これは今回の我々が得た結果と一致している。
このメタ分析の結果はVasuらのレビューと合致するが、Havelらの研究とはやや異なる。点推定の集積値はいずれの研究も同じような傾向を示し、我々の研究とVasuらの研究（RR, 1.10; 信頼区間, 1.01-1.20）ではその値が有意であったが、Havelらの研究では有意ではなかった（RR, 1.05; 信頼区間, 0.97-1.15）。ここで注意しなければならないのは、我々の研究以外の二編のレビューでは敗血症性ショック以外のタイプのショック患者も対象として解析している点である。ドパミンによって死亡リスクが上昇する心原性ショック患者をも対象としたことが、Vasuらの研究結果に影響を及ぼした可能性がある。Havelらのレビューでも心原性ショック患者が対象として含まれたものの、De Backerらが行った研究の対象となった1036名の12ヶ月後転帰を解析対象データとしたに過ぎないという問題点がある。その上、HavelらはMathurらの研究で示された生存率の逆数をとって死亡率として扱っているが、こういうことをすると帰無仮説が真であるという結果が得られやすくなる。我々の研究では、敗血症性ショック患者に対象を絞り込み、各試験の主要転帰項目評価時点に留意した。そして、前述のように先行研究で示された一般的傾向を追認するとともに、敗血症性ショックという世の関心を集める疾患の患者群についての新規かつ重要な知見を示すことができた。
介入研究と観測研究を比較したところ、興味深い結果が得られた。観測研究を対象とした解析でドパミン群とノルエピネフリン群のあいだに転帰の差が認められなかったのは、各研究の結果と研究デザインにかなり大きな異質性があったことが主な要因である。大半の観測研究において、異なる色々な昇圧薬が代替対照薬とされていた。このため余計に研究間のばらつきが広がり、比較が難しくなった。ドパミンのみを投与された患者とノルエピネフリンのみを投与された患者とでは様相が異なる。なぜなら、ドパミンよりもノルエピネフリンの方が昇圧作用が強力で、ドパミンとは違って患者の示す反応が比較的一定していてばらつきが少ないからである。したがって、昇圧薬を一種類のみ投与された患者と、複数種類投与された患者とでは、もともとの重症度に差がある可能性があり、そうであるとすればドパミン群とノルエピネフリン群の比較は一層難しくなる。とは言え、多変量解析やマッチング解析を実施した複数の観測研究において、ノルエピネフリン群よりドパミン群の方が死亡リスクが高いという結果が得られている。異質性の主犯となった研究を除外して解析した場合、ドパミン投与による死亡リスク増大の程度が観測研究と介入研究とで同等であったことは注目に値する。
本研究の最大の強みは、主要データベースを用いて言語による制限をせずに網羅的文献検索を行ったため、該当研究を取りこぼした可能性が低いことである。臨床試験登録や2005年から2010年に開催された主要学会の抄録からは本研究の解析対象となる試験は見つからなかった。先行するVasuらおよびHavelらのメタ分析とは異なる単語を用いて検索を行ったが、結局彼らが対象としたのと同じ臨床試験に行き着いた。他にも、対象患者の合計数が比較的多かったことや、先行研究とは違って敗血症性ショック患者のデータのみを対象としたことが本研究の長所である。
教訓 先行研究では、心原性ショック患者においてドパミンはノルアドレナリンよりも死亡率を上昇させることが明らかにされていますが、敗血症性ショック患者でも同様の結果が得られました。
2012-03-29 07:03
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敗血症性ショックの治療におけるドパミンとノルエピネフリンの比較～結果 [critical care]
Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: A meta-analysis
Critical Care Medicine 2012年3月号より
結果
検索の結果498編の研究が見つかり、そのうち487編は除外され11編が分析対象として残った。このうち5編は観測研究で、6編は介入研究であった。
観測研究
ドパミンまたはノルエピネフリンを他の昇圧薬と比較検討した観測研究が、検索の結果5編同定された。対象となった敗血症患者は計1360名であった（Table 1）。このうち一編はノルエピネフリンと、その他の複数の昇圧薬（ドパミンを含む）を比較した研究であった。残り四編ではドパミン使用群とドパミン非使用群が比較された。一編は、ドパミン群とノルエピネフリン群とがマッチングされていた。
有意な異質性が研究間で認められた（p<0.001; I^2=79.3; 信頼区間50.9%-91.3%）。ノルエピネフリン群に対するドパミン群の死亡に関する集積相対危険度を算出したところ、有意差は認められなかった（RR 1.09; 信頼区間0.84-1.41; p=0.72）（Fig. 2）。漏斗プロット（funnel plot）解析（Supplemental Fig. 1）またはEgger検定（p=0.78）を行ったが、出版バイアスはないと考えられた。Povoaらが行った感度解析では、異質性の原因は一編の試験が原因であるという結果が得られている。この試験を除外したところ、確かに異質性は認められなくなり（p=0.22; I^2=32.3; 信頼区間0.0%-75.9%）、ノルエピネフリン群と比べドパミン群の方が死亡リスクが大きかった（RR 1.23; 信頼区間1.05-1.43; p<0.01）（Supplemental Fig. 2）。この一編を除外してEgger検定を行ったが、やはり出版バイアスは認められなかった（p=0.35）。いろいろな共変数についての情報が示されていた論文が少なかったため、メタ回帰分析を実施することはできなかった。
介入研究
介入研究は6編見つかり（Table2）、対象となった敗血症患者の合計は1408名であった。そのうち732名がドパミン群、676名がノルエピネフリン群に割り当てられた。最も規模の大きかった2編で、28日後死亡率が主要エンドポイントに設定されていた。血行動態の指標をエンドポイントとしていた残りの4編よりも、この2編の方がドパミンまたはノルエピネフリン投与期間が長かった。また、血行動態を評価した4編では、標本数があまり多くなかった。研究間に有意な異質性は認められなかった（p=0.77; I^2=0; 信頼区間0.0%-25%）。エピネフリンに対するドパミンの死亡に関する集積相対危険度は有意に高かった（RR 1.12; 信頼区間1.01-1.20; p=0.035）（Fig. 3）。ファネルプロット解析（Supplemental Fig. 2）とEgger検知（RR, 0.43）のいずれにおいても出版バイアスは認められなかった。ドパミンまたはノルエピネフリンの投与期間が最も長かった3編のみに限って解析を行っても同様の結果が得られた（RR, 1.11; 信頼区間0.99-1.23; p=0.06）。エンドポイントが28日後死亡率とされた2編についてのみの解析でも結果は同じであった（RR, 1.10; 信頼区間0.99-1.22; p=0.09）。
有害事象およびその他の転帰項目
介入研究のうち2編では不整脈発生率が検討されたが、観測研究のうち不整脈を扱ったものは皆無であった。不整脈発生率を検討した2編はいずれもドパミン群の方が不整脈発生率が有意に高いことを報告している。そのため、ノルエピネフリンに対するドパミンの不整脈発生に関する集積相対危険度は有意に大きいという結果が得られた（Supplemental Fig. 4）。
ICU滞在期間および入院期間は、介入研究二編でのみ報告されていた。ドパミン群とノルエピネフリン群のあいだに、ICU滞在期間（RR, －0.3; 信頼区間, －1.5-1.0; p=0.67）、入院期間（RR, 0.0; 信頼区間, －2.8-2.6; p=0.95）のいずれについても有意差は見られなかった。
その他の有害事象や転帰についてのデータが記されていたのはDe Backerらの研究のみであったため、解析することはできなかった。
教訓 観測研究、介入研究ともにドパミンの方がノルアドレナリンよりも死亡リスクが高いことが分かりました。
Critical Care Medicine 2012年3月号より
結果
検索の結果498編の研究が見つかり、そのうち487編は除外され11編が分析対象として残った。このうち5編は観測研究で、6編は介入研究であった。
観測研究
ドパミンまたはノルエピネフリンを他の昇圧薬と比較検討した観測研究が、検索の結果5編同定された。対象となった敗血症患者は計1360名であった（Table 1）。このうち一編はノルエピネフリンと、その他の複数の昇圧薬（ドパミンを含む）を比較した研究であった。残り四編ではドパミン使用群とドパミン非使用群が比較された。一編は、ドパミン群とノルエピネフリン群とがマッチングされていた。
有意な異質性が研究間で認められた（p<0.001; I^2=79.3; 信頼区間50.9%-91.3%）。ノルエピネフリン群に対するドパミン群の死亡に関する集積相対危険度を算出したところ、有意差は認められなかった（RR 1.09; 信頼区間0.84-1.41; p=0.72）（Fig. 2）。漏斗プロット（funnel plot）解析（Supplemental Fig. 1）またはEgger検定（p=0.78）を行ったが、出版バイアスはないと考えられた。Povoaらが行った感度解析では、異質性の原因は一編の試験が原因であるという結果が得られている。この試験を除外したところ、確かに異質性は認められなくなり（p=0.22; I^2=32.3; 信頼区間0.0%-75.9%）、ノルエピネフリン群と比べドパミン群の方が死亡リスクが大きかった（RR 1.23; 信頼区間1.05-1.43; p<0.01）（Supplemental Fig. 2）。この一編を除外してEgger検定を行ったが、やはり出版バイアスは認められなかった（p=0.35）。いろいろな共変数についての情報が示されていた論文が少なかったため、メタ回帰分析を実施することはできなかった。
介入研究
介入研究は6編見つかり（Table2）、対象となった敗血症患者の合計は1408名であった。そのうち732名がドパミン群、676名がノルエピネフリン群に割り当てられた。最も規模の大きかった2編で、28日後死亡率が主要エンドポイントに設定されていた。血行動態の指標をエンドポイントとしていた残りの4編よりも、この2編の方がドパミンまたはノルエピネフリン投与期間が長かった。また、血行動態を評価した4編では、標本数があまり多くなかった。研究間に有意な異質性は認められなかった（p=0.77; I^2=0; 信頼区間0.0%-25%）。エピネフリンに対するドパミンの死亡に関する集積相対危険度は有意に高かった（RR 1.12; 信頼区間1.01-1.20; p=0.035）（Fig. 3）。ファネルプロット解析（Supplemental Fig. 2）とEgger検知（RR, 0.43）のいずれにおいても出版バイアスは認められなかった。ドパミンまたはノルエピネフリンの投与期間が最も長かった3編のみに限って解析を行っても同様の結果が得られた（RR, 1.11; 信頼区間0.99-1.23; p=0.06）。エンドポイントが28日後死亡率とされた2編についてのみの解析でも結果は同じであった（RR, 1.10; 信頼区間0.99-1.22; p=0.09）。
有害事象およびその他の転帰項目
介入研究のうち2編では不整脈発生率が検討されたが、観測研究のうち不整脈を扱ったものは皆無であった。不整脈発生率を検討した2編はいずれもドパミン群の方が不整脈発生率が有意に高いことを報告している。そのため、ノルエピネフリンに対するドパミンの不整脈発生に関する集積相対危険度は有意に大きいという結果が得られた（Supplemental Fig. 4）。
ICU滞在期間および入院期間は、介入研究二編でのみ報告されていた。ドパミン群とノルエピネフリン群のあいだに、ICU滞在期間（RR, －0.3; 信頼区間, －1.5-1.0; p=0.67）、入院期間（RR, 0.0; 信頼区間, －2.8-2.6; p=0.95）のいずれについても有意差は見られなかった。
その他の有害事象や転帰についてのデータが記されていたのはDe Backerらの研究のみであったため、解析することはできなかった。
教訓 観測研究、介入研究ともにドパミンの方がノルアドレナリンよりも死亡リスクが高いことが分かりました。
2012-03-28 07:27
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敗血症性ショックの治療におけるドパミンとノルエピネフリンの比較～方法 [critical care]
Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: A meta-analysis
Critical Care Medicine 2012年3月号より
方法
“sepsis” “septic shock” “shock” “dopamine” “noradrenaline” “norepinephrine” “vasopressor agent” “outcome” “mortality” の単語についてMEDLINE、Embase、ScopusデータベースおよびCochrane臨床試験データベースを網羅的に検索した（最終アクセス日 2011年6月30日）。Google Scholarを用いた検索も行った。さらに、臨床試験登録（clinical trials.orgおよびcontrolled-trials.com）および2005年から2010年に開催された主要学会（Society of Critical Care Medicine, American Thoracic Society, International Symposium on Intensive Care and Emergency MedicineおよびEuropean Society of Intensive Care Medicine）の抄録についても検索した。敗血症患者に多剤と併用または単剤でドパミンまたはノルエピネフリンを投与し転帰を比較した研究をすべて対象とした。動物実験、小児患者を対象とした試験、クロスオーバー比較試験は除外した。論文によって死亡率の評価時点にはばらつきがあった。今回のメタ分析では28日後死亡率を転帰評価項目とした。というのも、今までで最大規模の無作為化試験における主要エンドポイントが28日後死亡率だったからである。28日後死亡率を示していない研究については、28日後にもっとも近い時点の死亡率を代替とした。あわせて、有害事象、ICU滞在期間および臓器不全のない日数（昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数および腎代替療法非実施日数）についての情報も収集した。
（以下略）
教訓 敗血症患者に多剤と併用または単剤でドパミンまたはノルエピネフリンを投与し転帰を比較した研究を探しだし、28日後死亡率を検討しました。
Critical Care Medicine 2012年3月号より
方法
“sepsis” “septic shock” “shock” “dopamine” “noradrenaline” “norepinephrine” “vasopressor agent” “outcome” “mortality” の単語についてMEDLINE、Embase、ScopusデータベースおよびCochrane臨床試験データベースを網羅的に検索した（最終アクセス日 2011年6月30日）。Google Scholarを用いた検索も行った。さらに、臨床試験登録（clinical trials.orgおよびcontrolled-trials.com）および2005年から2010年に開催された主要学会（Society of Critical Care Medicine, American Thoracic Society, International Symposium on Intensive Care and Emergency MedicineおよびEuropean Society of Intensive Care Medicine）の抄録についても検索した。敗血症患者に多剤と併用または単剤でドパミンまたはノルエピネフリンを投与し転帰を比較した研究をすべて対象とした。動物実験、小児患者を対象とした試験、クロスオーバー比較試験は除外した。論文によって死亡率の評価時点にはばらつきがあった。今回のメタ分析では28日後死亡率を転帰評価項目とした。というのも、今までで最大規模の無作為化試験における主要エンドポイントが28日後死亡率だったからである。28日後死亡率を示していない研究については、28日後にもっとも近い時点の死亡率を代替とした。あわせて、有害事象、ICU滞在期間および臓器不全のない日数（昇圧薬非使用日数、人工呼吸器非装着日数および腎代替療法非実施日数）についての情報も収集した。
（以下略）
教訓 敗血症患者に多剤と併用または単剤でドパミンまたはノルエピネフリンを投与し転帰を比較した研究を探しだし、28日後死亡率を検討しました。
2012-03-27 07:34
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