鎌状赤血球症の肺合併症～血管閉塞／急性胸部症候群 [critical care]
NEJM 2008年11月20日号より
Pulmonary Complications of Sickle Cell Disease
両親のそれぞれから一つずつ計二つの変異βグロビン遺伝子を受け継ぐと鎌状赤血球症が発症する。この遺伝子によりヘモグロビンAはβグロビン鎖の第6コドンがGAG（グルタミン酸）→GTG（バリン）に変異し、ヘモグロビンSと呼ばれる異常ヘモグロビンになる。常染色体劣性遺伝疾患のうち世界でもっとも多く見られるのが鎌状赤血球症である。米国の黒人のうち約8%は鎌状赤血球のヘテロ接合体であり、600人に1人がホモ接合体で鎌状赤血球症を発症している。サハラ以南アフリカでは地域によっては、人口の40-60%がヘテロ接合体で、その地域の新生児の1－4%が鎌状赤血球症であると推定されている。ヘモグロビンSは脱酸素化すると重合する。重合したヘモグロビンSによって赤血球は固くなり変形し、赤血球細胞膜には構造的障害が発生する。その結果、赤血球の変形性と流動性が低下し微小血管の血流が滞り、溶血や血管閉塞による症状が発生する。ヘモグロビンSの重合の程度は鎌状赤血球症の重症度を決定する最大の要因である。ヘモグロビンSの重合度は、ヘモグロビンの脱酸素化の程度と時間および細胞内のヘモグロビンS濃度によって決定される。赤血球内に胎児ヘモグロビンがあるとヘモグロビンS濃度が低下するため重合が阻害される。鎌状赤血球症には多種多様な合併症がある。主な急性合併症として、血管閉塞性疼痛発作と急性胸部症候群の二つが挙げられる。また、成人鎌状赤血球症患者では高血圧、肺高血圧症、血管内皮障害、血管内膜および血管平滑筋の増殖などを呈する進行性の血管病変が生ずる可能性がある。最終的には、慢性腎不全、脳血管障害、無血管性骨壊死、肺高血圧症などの慢性的な臓器障害に発展する。臨床的に重要なのは肺合併症、つまり急性胸部症候群と肺高血圧症であり、鎌状赤血球症患者の死因の多くをこれらが占めている。血管閉塞の機序や慢性的な血管内溶血の影響についての理解が進み、様々な臨床像を示す鎌状赤血球症の病態が明らかにされてきた。本論文では、鎌状赤血球症の全体像を新たに整理して示し、血管閉塞による合併症だけでなく血管内溶血による内皮細胞および血管機能に対する悪影響の結果生ずる合併症について述べる。
鎌状赤血球症の表現型
鎌状赤血球症患者全員にGAG→GTGの遺伝子変異が認められるが、合併症の重症度や、合併症発症リスクおよび発症年齢には大きなばらつきがある。たとえば、血管閉塞性疼痛発作および急性胸部症候群の検査所見上の主要危険因子は、白血球数がいつも高いことと、ヘモグロビン濃度が高いことである。一方、胆石症、下肢皮膚潰瘍、持続勃起症および肺高血圧症の危険性が高いのは、普段のヘモグロビン濃度が低く、血管内溶血が主体の場合である。後者の合併症は他の溶血性疾患でも認められ、肺高血圧症はサラセミアでも珍しくはない。しかし、サラセミアでは急性胸部症候群は発生しない。持続勃起症と下肢皮膚潰瘍は他の溶血性疾患でも認められるが、鎌状赤血球症での発症率よりは頻度が低い。鎌状赤血球症の臨床像は、血管閉塞と溶血性貧血という二大機序によって引き起こされる二つの重複する表現型から構成されると考えると理解しやすい。
血管閉塞
血管閉塞性発作は、繰り返し発生する痛みを伴う発作である。赤血球と白血球が微小血管内で捕捉され血流が途絶え、臓器が虚血に陥るのが発作の原因である。鎌状赤血球症マウスモデルの後毛細血管細静脈では、低酸素症または炎症性物質（TNFαやLPSなど）によって血管内皮、白血球および赤血球が相互作用によって接着し血管閉塞を起こすことが示されている。このモデルでは、虚血と再灌流が繰り返されることと血管内溶血によって酸化ストレスおよび炎症性ストレスが発生することが明らかにされている。重合したヘモグロビンSを多く含んだ、固く変形した赤血球による前毛細血管細動脈の閉塞も微小循環閉塞に関与していると考えられている。骨髄および骨膜の虚血と再灌流は細胞傷害、梗塞、組織壊死、浮腫、炎症を引き起こす。その結果、激しい疼痛と炎症が発生し、発熱と白血球数増加を伴うことが多い。時には骨髄壊死に至り、壊死した骨髄の脂肪や細胞成分による肺塞栓が起こることがある。疫学的調査によれば、血管閉塞性発作の頻度と重症度が増すのは、ヘモグロビンS濃度が高く胎児ヘモグロビン濃度が低く、非発作時の白血球数およびヘモグロビン濃度が高い場合である。つまり赤血球による血管閉塞の程度を主に決定するのは、重合ヘモグロビンS、炎症の存在および過粘稠である。
急性胸部症候群
急性胸部症候群は鎌状赤血球症でよく認められるタイプの肺傷害である。重症化すればARDSになる。急性胸部症候群とは、鎌状赤血球患者において新規の肺浸潤影（無気肺ではなくconsolidation）が少なくとも一つの肺区域全体に認められる場合を言う。胸部X線写真上の異常所見に加え、通常は胸痛、発熱、頻脈、喘鳴または咳嗽が認められる。鎌状赤血球症患者の入院理由として二番目に多いのが急性胸部症候群である。また、ICU入室理由の第一位、若年鎌状赤血球症患者の死因の第一位は急性胸部症候群である。
急性胸部症候群の原因
呼吸器感染、骨髄脂肪の塞栓および肺血管の鎌状赤血球による閉塞の三つの原因が指摘されている。これらにより肺傷害と肺塞栓が発生する。
呼吸器感染
急性胸部症候群の発症原因としてもっとも多いのは市中肺炎である。通常であれば軽い上気道感染で済むような感染が、鎌状赤血球症では重い感染に進展することがある。鎌状赤血球症患者538名の急性胸部症候群671例を対象とした調査では、入院した患者の54%から痰培およびBAL培養で起因菌が検出された。大多数が非定型細菌またはウイルスであった。鎌状赤血球症では脾臓の食細胞機能が正常であることが稀であるにもかかわらず、莢膜形成細菌が検出されたのは全症例の10%以下であった。
脂肪塞栓
急性胸部症候群の発生原因として二番目に多いのは脂肪塞栓症候群である。複数の骨、特に骨盤と大腿骨に激しい血管閉塞性疼痛発作が起きると、骨髄に梗塞と浮腫が生ずる。その結果、骨髄は壊死し、脂肪、細胞、および骨成分が放出され血流に乗り肺まで到達し、急性肺高血圧症、肺の炎症そして低酸素血症に陥る。ホスホリパーゼA2が骨髄のリン脂質を遊離脂肪酸に変換し、炎症反応と肺傷害を起こすと考えられている。オレイン酸静注によるARDSマウスモデルでも同じような現象が認められる。オイルレッドO染色で肺胞マクロファージに脂質沈着が認められれば、脂肪塞栓症候群と診断される。急性胸部症候群では16%以上の症例で肺胞マクロファージに脂質沈着が見られる。誘発痰に脂質の蓄積したマクロファージ（泡沫細胞）が検出される場合、つまり脂肪塞栓の所見がある場合はそうでない場合と比較し、胸部以外の疼痛や神経学的症状が認められることが多く、血小板数が低くアミノトランスフェラーゼ値が高い。急性胸部症候群は全身性の脂肪塞栓症候群の一部として現れることもある。多臓器不全、ARDS、肺動脈圧の急激な上昇、肝障害、意識障害、血小板数の著減、てんかん、凝固能低下（まれ）を呈する場合は全身性の脂肪塞栓症候群を疑う。
肺梗塞
肺梗塞が急性胸部症候群の原因となることもある。
急性胸部症候群の臨床像
成人鎌状赤血球症患者では、急性胸部症候群は上肢、下肢または胸部の強い疼痛が出始めてから24－72時間後に発生することが多い。全身性の強い炎症反応が起こり、最高体温の平均値は38.9℃、平均白血球数は23000/mm3に達する。非発作時のヘモグロビン濃度が高いことは、急性胸部症候群の主な危険因子ではあるが、血管閉塞性疼痛発作で入院した患者ではヘモグロビン濃度が急激に低下し（平均0.78g/dL低下）、急性胸部症候群発症に先立ち溶血のマーカが上昇する。血小板数も急性胸部症候群発症前に低下することがあり、血小板数20万/mm3以下は重症の急性胸部症候群の独立した危険因子であり、神経学的合併症発生の危険性が高く、人工呼吸管理を要する可能性も高い。成人で、特に合併症のない血管閉塞性疼痛発作が起こった場合の平均入院期間は3－4日間であるが、急性胸部症候群では10.5日間である。本症候群患者の13%が人工呼吸管理を要する。人工呼吸が行われた症例では死亡率は19%だが、急性胸部症候群全体では死亡率は約30%である。急速輸血または急速交換輸血を行うと若年患者では速やかな改善が得られる。鎌状赤血球症には喘息が合併することが多い。急性胸部症候群患者の13%以上、9歳までの小児患者では最高53%に閉塞性障害が見られる。しかし、非発作時の小児鎌状赤血球症患者で、健常児と比較し喘息の発生率が高いという決定的な証拠はまだ得られていない。非発作時の鎌状赤血球症患者に認められる呼吸機能の異常は、拘束性障害と拡散障害である。呼吸機能障害は、年齢が進むほど悪化し、肺動脈圧もそれにつれて上昇する。（つづく）
教訓 鎌状赤血球症の主な急性合併症には、血管閉塞性疼痛発作と急性胸部症候群があります。急性胸部症候群はICU入室理由の第一位、若年鎌状赤血球症患者の死因の第一位です。重症化するとARDSになります。
Pulmonary Complications of Sickle Cell Disease
両親のそれぞれから一つずつ計二つの変異βグロビン遺伝子を受け継ぐと鎌状赤血球症が発症する。この遺伝子によりヘモグロビンAはβグロビン鎖の第6コドンがGAG（グルタミン酸）→GTG（バリン）に変異し、ヘモグロビンSと呼ばれる異常ヘモグロビンになる。常染色体劣性遺伝疾患のうち世界でもっとも多く見られるのが鎌状赤血球症である。米国の黒人のうち約8%は鎌状赤血球のヘテロ接合体であり、600人に1人がホモ接合体で鎌状赤血球症を発症している。サハラ以南アフリカでは地域によっては、人口の40-60%がヘテロ接合体で、その地域の新生児の1－4%が鎌状赤血球症であると推定されている。ヘモグロビンSは脱酸素化すると重合する。重合したヘモグロビンSによって赤血球は固くなり変形し、赤血球細胞膜には構造的障害が発生する。その結果、赤血球の変形性と流動性が低下し微小血管の血流が滞り、溶血や血管閉塞による症状が発生する。ヘモグロビンSの重合の程度は鎌状赤血球症の重症度を決定する最大の要因である。ヘモグロビンSの重合度は、ヘモグロビンの脱酸素化の程度と時間および細胞内のヘモグロビンS濃度によって決定される。赤血球内に胎児ヘモグロビンがあるとヘモグロビンS濃度が低下するため重合が阻害される。鎌状赤血球症には多種多様な合併症がある。主な急性合併症として、血管閉塞性疼痛発作と急性胸部症候群の二つが挙げられる。また、成人鎌状赤血球症患者では高血圧、肺高血圧症、血管内皮障害、血管内膜および血管平滑筋の増殖などを呈する進行性の血管病変が生ずる可能性がある。最終的には、慢性腎不全、脳血管障害、無血管性骨壊死、肺高血圧症などの慢性的な臓器障害に発展する。臨床的に重要なのは肺合併症、つまり急性胸部症候群と肺高血圧症であり、鎌状赤血球症患者の死因の多くをこれらが占めている。血管閉塞の機序や慢性的な血管内溶血の影響についての理解が進み、様々な臨床像を示す鎌状赤血球症の病態が明らかにされてきた。本論文では、鎌状赤血球症の全体像を新たに整理して示し、血管閉塞による合併症だけでなく血管内溶血による内皮細胞および血管機能に対する悪影響の結果生ずる合併症について述べる。
鎌状赤血球症の表現型
鎌状赤血球症患者全員にGAG→GTGの遺伝子変異が認められるが、合併症の重症度や、合併症発症リスクおよび発症年齢には大きなばらつきがある。たとえば、血管閉塞性疼痛発作および急性胸部症候群の検査所見上の主要危険因子は、白血球数がいつも高いことと、ヘモグロビン濃度が高いことである。一方、胆石症、下肢皮膚潰瘍、持続勃起症および肺高血圧症の危険性が高いのは、普段のヘモグロビン濃度が低く、血管内溶血が主体の場合である。後者の合併症は他の溶血性疾患でも認められ、肺高血圧症はサラセミアでも珍しくはない。しかし、サラセミアでは急性胸部症候群は発生しない。持続勃起症と下肢皮膚潰瘍は他の溶血性疾患でも認められるが、鎌状赤血球症での発症率よりは頻度が低い。鎌状赤血球症の臨床像は、血管閉塞と溶血性貧血という二大機序によって引き起こされる二つの重複する表現型から構成されると考えると理解しやすい。
血管閉塞
血管閉塞性発作は、繰り返し発生する痛みを伴う発作である。赤血球と白血球が微小血管内で捕捉され血流が途絶え、臓器が虚血に陥るのが発作の原因である。鎌状赤血球症マウスモデルの後毛細血管細静脈では、低酸素症または炎症性物質（TNFαやLPSなど）によって血管内皮、白血球および赤血球が相互作用によって接着し血管閉塞を起こすことが示されている。このモデルでは、虚血と再灌流が繰り返されることと血管内溶血によって酸化ストレスおよび炎症性ストレスが発生することが明らかにされている。重合したヘモグロビンSを多く含んだ、固く変形した赤血球による前毛細血管細動脈の閉塞も微小循環閉塞に関与していると考えられている。骨髄および骨膜の虚血と再灌流は細胞傷害、梗塞、組織壊死、浮腫、炎症を引き起こす。その結果、激しい疼痛と炎症が発生し、発熱と白血球数増加を伴うことが多い。時には骨髄壊死に至り、壊死した骨髄の脂肪や細胞成分による肺塞栓が起こることがある。疫学的調査によれば、血管閉塞性発作の頻度と重症度が増すのは、ヘモグロビンS濃度が高く胎児ヘモグロビン濃度が低く、非発作時の白血球数およびヘモグロビン濃度が高い場合である。つまり赤血球による血管閉塞の程度を主に決定するのは、重合ヘモグロビンS、炎症の存在および過粘稠である。
急性胸部症候群
急性胸部症候群は鎌状赤血球症でよく認められるタイプの肺傷害である。重症化すればARDSになる。急性胸部症候群とは、鎌状赤血球患者において新規の肺浸潤影（無気肺ではなくconsolidation）が少なくとも一つの肺区域全体に認められる場合を言う。胸部X線写真上の異常所見に加え、通常は胸痛、発熱、頻脈、喘鳴または咳嗽が認められる。鎌状赤血球症患者の入院理由として二番目に多いのが急性胸部症候群である。また、ICU入室理由の第一位、若年鎌状赤血球症患者の死因の第一位は急性胸部症候群である。
急性胸部症候群の原因
呼吸器感染、骨髄脂肪の塞栓および肺血管の鎌状赤血球による閉塞の三つの原因が指摘されている。これらにより肺傷害と肺塞栓が発生する。
呼吸器感染
急性胸部症候群の発症原因としてもっとも多いのは市中肺炎である。通常であれば軽い上気道感染で済むような感染が、鎌状赤血球症では重い感染に進展することがある。鎌状赤血球症患者538名の急性胸部症候群671例を対象とした調査では、入院した患者の54%から痰培およびBAL培養で起因菌が検出された。大多数が非定型細菌またはウイルスであった。鎌状赤血球症では脾臓の食細胞機能が正常であることが稀であるにもかかわらず、莢膜形成細菌が検出されたのは全症例の10%以下であった。
脂肪塞栓
急性胸部症候群の発生原因として二番目に多いのは脂肪塞栓症候群である。複数の骨、特に骨盤と大腿骨に激しい血管閉塞性疼痛発作が起きると、骨髄に梗塞と浮腫が生ずる。その結果、骨髄は壊死し、脂肪、細胞、および骨成分が放出され血流に乗り肺まで到達し、急性肺高血圧症、肺の炎症そして低酸素血症に陥る。ホスホリパーゼA2が骨髄のリン脂質を遊離脂肪酸に変換し、炎症反応と肺傷害を起こすと考えられている。オレイン酸静注によるARDSマウスモデルでも同じような現象が認められる。オイルレッドO染色で肺胞マクロファージに脂質沈着が認められれば、脂肪塞栓症候群と診断される。急性胸部症候群では16%以上の症例で肺胞マクロファージに脂質沈着が見られる。誘発痰に脂質の蓄積したマクロファージ（泡沫細胞）が検出される場合、つまり脂肪塞栓の所見がある場合はそうでない場合と比較し、胸部以外の疼痛や神経学的症状が認められることが多く、血小板数が低くアミノトランスフェラーゼ値が高い。急性胸部症候群は全身性の脂肪塞栓症候群の一部として現れることもある。多臓器不全、ARDS、肺動脈圧の急激な上昇、肝障害、意識障害、血小板数の著減、てんかん、凝固能低下（まれ）を呈する場合は全身性の脂肪塞栓症候群を疑う。
肺梗塞
肺梗塞が急性胸部症候群の原因となることもある。
急性胸部症候群の臨床像
成人鎌状赤血球症患者では、急性胸部症候群は上肢、下肢または胸部の強い疼痛が出始めてから24－72時間後に発生することが多い。全身性の強い炎症反応が起こり、最高体温の平均値は38.9℃、平均白血球数は23000/mm3に達する。非発作時のヘモグロビン濃度が高いことは、急性胸部症候群の主な危険因子ではあるが、血管閉塞性疼痛発作で入院した患者ではヘモグロビン濃度が急激に低下し（平均0.78g/dL低下）、急性胸部症候群発症に先立ち溶血のマーカが上昇する。血小板数も急性胸部症候群発症前に低下することがあり、血小板数20万/mm3以下は重症の急性胸部症候群の独立した危険因子であり、神経学的合併症発生の危険性が高く、人工呼吸管理を要する可能性も高い。成人で、特に合併症のない血管閉塞性疼痛発作が起こった場合の平均入院期間は3－4日間であるが、急性胸部症候群では10.5日間である。本症候群患者の13%が人工呼吸管理を要する。人工呼吸が行われた症例では死亡率は19%だが、急性胸部症候群全体では死亡率は約30%である。急速輸血または急速交換輸血を行うと若年患者では速やかな改善が得られる。鎌状赤血球症には喘息が合併することが多い。急性胸部症候群患者の13%以上、9歳までの小児患者では最高53%に閉塞性障害が見られる。しかし、非発作時の小児鎌状赤血球症患者で、健常児と比較し喘息の発生率が高いという決定的な証拠はまだ得られていない。非発作時の鎌状赤血球症患者に認められる呼吸機能の異常は、拘束性障害と拡散障害である。呼吸機能障害は、年齢が進むほど悪化し、肺動脈圧もそれにつれて上昇する。（つづく）
教訓 鎌状赤血球症の主な急性合併症には、血管閉塞性疼痛発作と急性胸部症候群があります。急性胸部症候群はICU入室理由の第一位、若年鎌状赤血球症患者の死因の第一位です。重症化するとARDSになります。
2009-01-05 06:21
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