人工呼吸中の鎮静と鎮痛～ベンゾジアゼピン

Sedation and Analgesia in the Mechanically Ventilated Patient

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine　2012年3月1日号より

鎮静薬

ベンゾジアゼピンはGABA受容体に作用する。GABA受容体は抑制性神経伝達に関わる受容体で、ベンゾジアゼピンが結合するとニューロンの興奮が抑えられる。抗不安作用や鎮静作用があり、投与量を増やすと催眠効果を得られる。ICU患者の鎮静で頻用されるベンゾジアゼピンは、ミダゾラムとロラゼパムである。いずれも脂溶性で、血漿中ではミダゾラムの方がロラゼパムより脂溶性が高い。このためミダゾラムの方が血液脳関門を容易に通過するので、ロラゼパムよりも速やかに（1分以内）効果が発現する。脂溶性薬剤であるがゆえに、ミダゾラムもロラゼパムも脂肪組織に蓄積する。脂肪組織に蓄積してしまうと代謝されにくくなる。主に肝臓のCYP450系によって代謝される。したがって、肝機能が低下していると、特にミダゾラムは作用時間が著しく延長する。また、ミダゾラムの代謝産物には活性があり腎不全患者では蓄積するので、腎機能が正常でない場合にミダゾラムを使用するのは好ましくない。以上のような薬理学的特徴があるため、ベンゾジアゼピンの薬効が遷延し、患者の神経学的評価が困難になることがある。持続静注した場合には何日もこうした状態が続くことが珍しくない。ロラゼパムはミダゾラムより脂溶性が低く効果発現までに時間がかかる。代謝産物に活性がないため腎不全患者に適したベンゾジアゼピンとして選好されている。ロラゼパムとミダゾラムを直接的に比較した研究では、ミダゾラムよりもロラゼパムの方が適切な鎮静レベルの達成率が高く、費用対効果も優れていることが示された。

ベンゾジアゼピンは呼吸抑制を来すことがある。ベンゾジアゼピンは二酸化炭素反応曲線を右方偏位させる。オピオイドと異なり呼吸数とともに1回換気量も低下させるため、オピオイドに特有の「ゆっくりした深い」呼吸パターンが見られることは少ない。ベンゾジアゼピンには抗痙攣作用があり、また、アルコール依存やベンゾジアゼピン長期使用例の離脱症候群にも有効である。ベンゾジアゼピンを投与すると、逆説的興奮が生ずることが稀にあり、高齢患者において起こりやすい。ICU患者ではベンゾジアゼピンを使用すると譫妄の発生頻度が上昇することが分かっている。急性期に高用量のベンゾジアゼピンを持続静注した症例では、投与を中止すると離脱症状が発生する危険性が高い。ロラゼパム製剤に用いられている溶剤のプロピレングリコールは中毒を起こすことがある。プロピレングリコール中毒の症状は多彩で、高浸透圧性代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシス、低血圧および不整脈などが出現する。小規模観測研究で、ロラゼパム使用例の約20%においてプロピレングリコール中毒の徴候が見られたと報告されている。持続静注をしていて時間投与量が多い場合や、24時間総投与量が多いときに中毒が起こりやすい。従来、ベンゾジアゼピンは第一選択の鎮静薬として用いられてきたが、プロポフォールやデクスメデトミジンなどの新しい薬剤との無作為化比較対照試験では、ベンゾジアゼピンの方が譫妄や過鎮静が起こりやすく、抜管やICU退室が遅れるなど、明らかに転帰が不良であることが明らかにされている。

教訓　ミダゾラムもロラゼパムも脂溶性薬剤なので脂肪組織に蓄積します。主に肝臓のCYP450系によって代謝されるため肝機能が低下していると、特にミダゾラムは作用時間が著しく延長します。また、ミダゾラムの代謝産物には活性があり、腎機能が正常でない場合にミダゾラムを使用するのはよくありません。ロラゼパム製剤には溶剤としてプロピレングリコールが使用されているため中毒を起こすことがあります。プロピレングリコール中毒の症状は、高浸透圧性代謝性アシドーシス、乳酸アシドーシス、低血圧および不整脈などです。