ALI&集中治療2010年の話題～メディエイタ②

Update in Acute Lung Injury and Critical Care 2010

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011年5月1日号より

肺胞－毛細血管バリア機能の回復
急性肺傷害の治癒と全身状態回復の鍵は、肺胞－毛細血管バリアの統合性の復元である。好中球α-デフェンシン（孔形成タンパク。貪食された細菌を死滅させるのを助けるはたらきがある。）が、低比重リポタンパク関連受容体の関与する機序を介して、酸注入による急性肺傷害における肺胞上皮傷害の発生に関わっていることが明らかにされた。Kruppel型転写因子4が、血管内皮カドヘリンの発現を調節し炎症性刺激による内皮バリア機能障害を改善させることを通じて、細胞の接着結合を維持していることが分かった。同じく、Ablチロシンキナーゼが、多機能性細胞骨格タンパク（非筋細胞ミオシン軽鎖キナーゼ）の調節因子としてはたらき、内皮バリア機能の維持に寄与していることが報告された。傷害された内皮バリアが復元するには、細胞の再生と細胞接着分子複合体の再接合が必要である。内皮細胞に限定されるフォークヘッド転写因子（Fox）M1の分解が、βカテニンの制御を通じて内皮バリアの修復に貢献していることが新たに判明した。

ALIにおけるアポトーシス、変性、増殖および前駆細胞と幹細胞
急性肺傷害における細胞増殖と細胞療法についての研究が複数発表された。オキシダントによって惹起されたアポトーシスが急性肺傷害の発症において重要な役割を担っていることが明らかにされた。具体的には、Bcl-2ファミリーに属するBAXおよびBAKはアポトーシス促進作用を持つ。肺胞上皮におけるBAXおよびBAKの条件欠損が、高酸素症による肺胞上皮細胞死を防ぎ、肺傷害を改善し、生存期間を延長することが分かったのである。高酸素症による急性肺傷害モデルでは、キチナーゼ様タンパクのBRP39およびYKL40が肺傷害と上皮細胞アポトーシスの主要調節因子としてはたらくことが明らかにされた。エンドトキシン投与により作成した急性肺傷害マウスモデルを用いた研究で、大豆油乳剤を投与したときの方がオリーブオイル乳剤を投与したときよりも、脾臓リンパ球および循環血液中リンパ球のアポトーシスが顕著であることが分かった。急性肺傷害患者の経腸栄養をおこなう際に、この知見が役立つであろう。急性肺傷害からの回復過程において、サイトカインの一種、マクロファージ遊走阻止因子の発現が盛んになることが明らかにされた。その結果、アポトーシスが抑制されるが、一方では肺傷害急性期後に同所移植された腫瘍片の増殖が亢進する。

骨髄前駆細胞が肺に取り込まれうることが実験で示されている。救命のためECMOが実施された患者を対象とした研究で、造血前駆細胞、間葉系前駆細胞および上皮前駆細胞が循環血液中に動員されることが分かった。傷害組織に本来はそこにはない前駆細胞が集積する機序には、この現象が関与している可能性がある。

間葉系幹細胞の研究が目覚ましい進歩を遂げた。魅力に富むこの分野における新しい知見をまとめた素晴らしいレビューが発表された。敗血症モデルを用いた研究では、間葉系幹細胞には細菌の除去を促進し、炎症を緩和し、生存率を向上させる作用がある。さらに、同種ヒト間葉系幹細胞を移植すると培養肺胞Ⅱ型細胞のタンパク透過性が改善することが分かった。これはおそらく、血管新生因子（angiopoietin）-1の分泌などのパラクリン機構を介した作用であると考えられる。同じく、ヒト胎児由来の幹細胞から派生した肺胞Ⅱ型細胞をブレオマイシン誘発性急性肺傷害齧歯類モデルに移植すると、移植された細胞は正常な肺胞Ⅱ型細胞と同じような機能を発揮し、さらには肺胞Ⅰ型上皮細胞への分化も果たし、生存率が向上することが明らかにされた。

前述した、新しいメディエイタ、実験段階の治療法および集中治療供給に関する組織構築などのすべてが、いずれは急性肺傷害の治療に役立ち、転帰の向上に寄与する可能性を秘めている。

教訓　急性肺傷害マウスモデルを用いた研究で、大豆油乳剤を投与したときの方がオリーブオイル乳剤を投与したときよりもリンパ球のアポトーシスが顕著であることが分かりました。オリーブオイルはからだにいいようです。