低酸素症と炎症②

Hypoxia and Inflammation

NEJM 2011年2月17日号より

炎症と組織低酸素症

低酸素症が炎症を引き起こすのと同様に、炎症組織は往々にして著しい低酸素状態に陥る。嫌気性環境の腸管内と、代謝が活発に行われる粘膜固有層との酸素分圧には非常に大きな差があるため、正常な腸上皮細胞は低酸素状態にある。炎症性腸疾患では、粘膜全層が正常の場合よりもさらに低酸素に陥るだけでなく、外科的に切除した炎症を呈する腸の標本をしらべてみると、HIF-1αおよびHIF-2αが増加している。

炎症によって組織低酸素症が発生する原因は、細胞の代謝亢進と、血栓症、外傷、圧迫（間質圧上昇）または無気肺などによる代謝基質減少である。さらに、細胞内の病原微生物が増殖し、感染した細胞から酸素が奪われることも一因となる。炎症組織においては、低酸素症は単なる付随的事象ではなく、組織環境に影響を及ぼす原因となり得るものとして捉えるべきであり、特に、酸素依存性遺伝子の発現状況を変えてしまうことがあることを忘れてはならない。

HIF（低酸素誘導性転写因子）と酸素センサ

低酸素症に細胞が適応するには、低酸素誘導性転写因子（HIF）のはたらきが必要である。HIFは酸素が潤沢に存在する状態であれば不活化されているが、低酸素状態になると活性化する（Fig. 2）。HIFはヘテロ二量体であり、その一つを構成するHIF-1αまたはHIF-2αのプロリン残基は、プロリン水酸化酵素（PHD）によって酸素依存性に水酸化される。すると、von Hippel-Lindau（VHL）遺伝子産物の結合部位ができる。このvon Hippel-Lindau遺伝子産物は、ユビキチンリガーゼE3複合体である。VHL遺伝子産物がHIF-1α（またはHIF-2α）と結合すると、プロテアソームのαサブユニットが破壊される。また、HIF-1α（またはHIF-2α）のアスパラギン残基がHIF阻害因子（factor-inhibiting HIF; 酸素依存性アスパラギン水酸化酵素）によって水酸化されると、HIFの転写活性が低下する。いずれの水酸化酵素（PHDおよびHIF阻害因子）も、酸素依存性に機能を発揮する。家族性赤血球増加症や傍神経節腫を伴う家族性赤血球増加症においてPHD2遺伝子の生殖細胞系突然変異が認められることが分かっている。両親から受け継いだ二つのVHL遺伝子コピーが両方とも変異し不活性化されていると、von Hippel-Lindau病（血管芽腫、腎明細胞癌、褐色細胞腫などが生ずる疾患）が発生する。

HIFは酸素分圧が正常でも活性化することがある。このため、組織が低酸素に陥るより前の時点で炎症反応が発生するのである。この仕組みの例として、細菌性リポ多糖によるHIF-1αの転写促進や、活性酸素や細胞内の還元鉄によるプロリン水酸化酵素の阻害などが挙げられる。

HIF-1α欠損マウスとHIF-2α欠損マウスの表現型は異なる。したがって、HIFを構成する要素であるポリペプチドのHIF-1αとHIF-2αの標的遺伝子はそれぞれ異なっているものと考えられる。家族性赤血球増加症の一部において認められるHIF2A遺伝子には機能獲得変異が起こっており、そのために正常酸素分圧下でのHIF-2αタンパクの安定化がもたらされるものと考えられている。

教訓　低酸素によって炎症が起こりうるのとは逆に、炎症によって低酸素が引き起こされることもあります。