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2009年を振り返って⑤ [anesthesiology]

2009 in Review: Advancing Medicine in Anesthesiology

Anesthesiology 2009年12月号より

Cohen SP, Bogduk N, Dragovich A, Buckenmaier CC, Griffith S, Kurihara C, Raymond J, Richter PJ, Williams N, Yaksh TL: Randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-response, and preclinical safety study of transforaminal epidural etanercept for the treatment of sciatica. Anesthesiology 2009; 110:1116-26
麻酔科医は、椎間板ヘルニアによる神経根症状のある患者の疼痛をどうにかしてほしいという依頼を受けることがよくある。坐骨神経痛に対し短期的な疼痛緩和を得る目的で、長年にわたり硬膜外ステロイド注入が行われてきた。最近の研究では、ヘルニアを起こした椎間板組織が産生するTNFが、神経根痛や椎間板ヘルニアによる坐骨神経痛を引き起こすことが示唆されている。

関節リウマチや乾癬性関節炎などの様々な炎症性疾患の治療薬として、TNF阻害薬が開発されている。Cohenらは、椎間板ヘルニアによる神経根痛や坐骨神経痛の治療に、TNF阻害薬の硬膜外注入が有用であり、硬膜外ステロイド注入に取って代わる可能性を示した。本研究では、抗TNF薬エタネルセプト(エンブレルⓇ)の安全性を確認するため、神経毒性の有無が検討された。ビーグル犬の硬膜外腔にエタネルセプトを投与したが、神経毒性を示す臨床徴候は認められなかった。病理組織学的所見でも、エタネルセプトの硬膜外投与による神経毒性は見られなかった。

次にヒトにおける安全性を評価するため、神経根症状のある患者の硬膜外腔にエタネルセプトが投与された。そして臨床評価および画像評価を行い、神経毒性がないことが明らかになった。本研究で安全性が確認されたので、椎間板ヘルニアによる神経根症状に対する硬膜外エタネルセプト投与の有効性を評価する臨床試験を行うべきである。

Binshtok AM, Gerner P, Oh SB, Puopolo M, Suzuki S, Roberson DP, Herbert T, Wang C-F, Kim D, Chung G, Mitani AA, Wang GK, Bean BP, Woolf CJ: Coapplication of lidocaine and the permanently charged sodium channel blocker QX-314 produces a long-lasting nociceptive blockade in rodents. Anesthesiology 2009; 111:127-37; and Ries CR, Pillai R, Chung CCW, Wang JTC, MacLeod BA, Schwarz SK: QX-314 produces long-lasting local anesthesia modulated by transient receptor potential vanilloid receptors in mice. Anesthesiology 2009; 111:122-6
侵害刺激に関連する神経薬理学の近年の進歩を応用し、長時間作用かつ選択的な神経ブロックの開発が進められ、目覚ましい成果が得られている。細胞膜不透過性ナトリウムチャネル阻害薬を、カプサイシンによって開口したバニロイド受容体(TRPV1チャネル)を通じて作用させ、侵害受容器を阻害するという試みについての論文は、今年を含め三年間連続してこのレビューに登場している。今年は、二編の論文を取り上げた。両論文とも、単独では細胞膜を通過しない局所麻酔薬であるQX-314 (N-エチル-リドカイン)が、カプサイシンがなくても鎮痛作用を発揮することを示し、カプサイシンには神経毒性や疼痛を引き起こす可能性があるのではないか、という懸念を呈している。Binshtokらは、カプサイシンと同じくTRPV1チャネルを活性化する作用のあるリドカインをQX-314と同時に投与すればQX-314の作用が得られることを明らかにし、これまでの彼らの一連の研究を飛躍させた。神経周囲にリドカインとQX-314を混注すると、リドカイン単独のときよりも選択的侵害受容器阻害作用が延長し、TRPV1ノックアウトマウスではこの効果が消失はしないが減弱することが明らかになった。Riesらは、高濃度QX-314単独でも感覚遮断作用が長時間発揮されることを示した。カプサイシンあるいは別の外因性TRPV1刺激薬が非存在下でも、QX-314の効果が確認された。TRPV1アンタゴニストのカプサゼピンを投与するとQX-314単独投与による神経ブロック作用は減弱(カプサイシンでは増強)する。したがって、QX-314だけを投与したときに見られる神経ブロック作用には、内因性のTRPV1活性化が部分的に関与していると言える。一方、QX-314の細胞膜透過には、TRPV1だけが関与しているわけではないことも明らかになった。以上の研究によって、長時間作用性で侵害受容器に特異的に作用する局所麻酔薬の開発が一歩前進した。

教訓 神経根症状の緩和には、硬膜外エタネルセプトが有効です。神経毒性はなさそうです。神経周囲にリドカインとQX-314を混注すると、リドカイン単独のときよりも神経遮断作用が延長し、TRPV1ノックアウトマウスではこの効果が消失はしないが減弱することが明らかになりました。
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