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低酸素症と炎症④ [critical care]

Hypoxia and Inflammation

NEJM 2011年2月17日号より

低酸素性炎症に対する上皮の反応

マウスではPHD(プロリン水酸化酵素)-HIF(低酸素誘導性転写因子)経路が活性化されると、粘膜炎症の消退が促進される。腸皮細胞における遺伝子発現の低酸素性変化によって、粘膜のバリア機能が向上したり(例えば、小腸トレフォイル因子[消化管粘膜修復因子]の活性化などを通じて)、アデノシンをはじめとする抗炎症シグナル伝達分子の腸上皮による産生が増えたりする。このような低酸素に対する適応反応は、粘膜炎症によって活性化され、炎症性腸疾患や急性肺傷害の治癒過程を促進する。腸上皮のHIF-1α遺伝子が欠損しているマウスは、HIF-1α遺伝子に全く欠損のないマウスと比べ、トリニトロベンゼンスルホン酸曝露による誘発した大腸炎がより重症であることが分かっている。一方、炎症性腸疾患があり、VHL遺伝子欠損によりHIFが増加しているマウスでは、対照マウスと比べ、体重減少の程度、炎症性腸疾患の活動度および組織学的徴候がすべて軽度である。デキストラン硫酸ナトリウムをマウスに経口投与して化学的に大腸炎を誘発し、HIFの安定化を促進する薬物を投与すると、腸の炎症が軽快する。

低酸素はATP、ADPまたはAMPなどの前駆体ヌクレオチドのアデノシンへの酵素による転換を促進することが明らかにされている。そのため、自然免疫反応を抑制する作用のある抗炎症性シグナル伝達分子であるアデノシンの細胞外濃度が上昇するのである。CD39(細胞外アデノシン産生に必要な酵素)の一塩基多型があると、CD39が少なくなる。症例対照研究において、健常者と比べクローン病患者では、この遺伝的変異(多様性)が認められる頻度が高いことが分かっている。

HIFは細胞外アデノシン産生を促進し、細胞外アデノシンの細胞内取込みと細胞内代謝を抑制する。また、HIFには細胞表面のアデノシン受容体の発現を促進し、アデノシン受容体のシグナル伝達を増幅するはたらきもある。これによって、心筋、腎臓、肝臓あるいは腸の虚血や急性肺傷害の際に、免疫反応、血管外漏出および好中球集積が抑制される。軸索誘導因子ネトリン-1が上皮においてHIF依存性に発現すると、細胞外アデノシンのシグナル伝達が増幅され、低酸素に陥った器官への炎症細胞の侵入が妨げられる。HIFには、上皮において補体制御因子(decay-accelerating factor; DAF 上皮に好中球が浸潤するのを防ぐ)を発現させ上皮の炎症を減弱させたり、実験的に誘発した大腸炎や低酸素症において上皮バリア機能の保護に関連する遺伝子を誘導したりする作用があることも、別の研究で明らかにされている。

教訓 低酸素に対する適応反応は、炎症によって活性化されます。このため、炎症性腸疾患や急性肺傷害の治癒過程が促進されます。
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