NICE-SUGAR ：血糖値は180mg/dL未満で～方法 [critical care]
Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients
The NICE-SUGAR Study Investigators
NEJM 2009年3月26日号より
急性疾患患者では高血糖は珍しくない。高血糖、特に高度の高血糖があると色々な患者群において死亡率が高いことが明らかにされている。しかし、厳格な血糖値管理の効能を検証した試験がいくつも行われているが、結果にはばらつきがある。体系的レビューやメタ分析でも、それぞれ異なる結論が提示されている。にもかかわらず、多くの専門家集団はICU患者に対しては厳格な血糖管理を推奨している。
厳格な血糖管理を遍く実施するには様々な障壁がある。具体的には、重篤な低血糖の危険性上昇、外的妥当性が低いのではないかという懸念、重症患者において正常血糖値実現が困難であること、使用される医療資源の増大といった問題を孕んでいるのである。厳格な血糖管理には以上のような問題点があることと、危険性と有効性のどちらが上回るのかが未解明であることから、血糖値を厳しく管理することにあまり積極的ではない医師も存在する。我々はNormoglycemia in Intensive Care Evaluation－Survival Using Glucose Algorithm Regulation(NICE－SUGAR)試験を行い、強化血糖管理によって90日後死亡率が低下するという仮説を検証した。
方法
研究設計
42病院のICUに入室した内科系および外科系成人患者を対象とした無作為化並行群間比較対照試験を行った。実施施設の内訳は、三次医療を行う大学病院が38施設、地域基幹病院が4施設であった。対象患者は、連続3日以上ICUで治療を要すると予測された患者であった。研究の詳細は既に別の論文で発表済みである。
対象患者は、血糖目標値の異なる二つの群に無作為に割り当てられた：強化（厳格）管理群は過去の研究で採用された目標値に倣い81～108mg/dL、通常管理群はオーストラリア、ニュージーランドおよびカナダで一般的に血糖管理目標値とされている180mg/dL以下とした。無作為化は、ICU入室理由（手術または手術以外）と地域（オーストラリア＆ニュージーランドまたはカナダ）によって層別化した。
生食で希釈したインスリンの持続静注によって血糖を管理した。通常管理群では、血糖値が180mg/dLを超えるとインスリン投与を開始した。血糖値が144mg/dLを下回るとインスリン投与量を減らすこととした。血糖管理は各施設の医療スタッフの通常業務の一部として組み込まれて実施された。両群とも、ウェブサイトに掲載されている治療アルゴリズム（http://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/）に基づいて管理を行った。
経口摂取を開始するか、もしくはICUを退室したら割り当てられた血糖管理法を中止した。ICU退室後90日以内に再入室した場合は、当初割り当てられた血糖管理法を再開した。死亡または無作為化割り当て後90日のどちらか早い時点で割り当てられた血糖管理を完全に中止した。
血糖測定のための血液検体は可能な限り動脈圧ラインから採取した。毛細血管から採取した検体の使用は禁止した。ベッドサイド血糖測定器または血液ガス分析器または検査室の検査器のいずれかの、普段各施設において血糖測定している方法で血糖値を測定した。栄養管理などのその他の患者管理については担当医の判断にまかされた。
基準時点における評価とデータ収集
各施設の研究管轄者が自施設のデータを収集した。地域管轄センターでデータの信憑性を検証した。基準時点における人口統計学的特性と臨床的特性（APACHEⅡスコア、重症敗血症診断基準）を記録した。手術室または術後回復室から直接ICUに入室した場合は手術による入室とした。既往歴から糖尿病があることが記されている患者は糖尿病ありとした。外傷で入院したから48時間以内にICUに入室した場合は外傷による入室とした。無作為化割り当て直前に72時間以上の副腎皮質ステロイド全身投与が行われていた場合は、副腎皮質ステロイド使用ありとした。
無作為化割り当てから、ICU退室または割り当て90日後のどちらか早期の時点までの間、すべての血糖測定値、インスリン投与量、赤血球製剤投与の有無、培養陽性、経腸および経静脈栄養の種類と量および栄養製剤以外のブドウ糖静注および副腎皮質ステロイド使用の有無について記録した。また、循環器、呼吸器、腎臓、肝臓および血液の各SOFAスコア（各臓器につき0点から4点で、点数が高いほど臓器障害が重篤）、人工呼吸器使用の有無および腎代替療法実施の有無についても記録した。
転帰項目
転帰項目と統計解析については事前の統計解析計画で定めた。主要転帰項目は、無作為化90日後までの全死因死亡で、この項目については基準時点の特性による調整を行わなかった。二次転帰項目は、90日後までの生存日数、原因別死亡、人工呼吸期間、腎代替療法実施期間、ICU入室期間および入院期間とした。三次転帰項目は、無作為化28日後までの全死因死亡、死亡した場所（ICU、病棟、その他）、新規の臓器障害発生数、陽性培養件数、赤血球輸血件数および輸血量とした。
主要転帰項目はさらに、以下の6ペアのサブグループ群に分けて解析した。：手術による入室と手術以外による入室、糖尿病の有無、外傷の有無、重症敗血症の有無、副腎皮質ステロイド使用の有無、APACHEⅡスコア25点以上と25点未満。
重篤な有害事象
血糖値40mg/dL以下を重篤な有害事象とした。ベッドサイド血糖測定器で血糖値が40mg/dL以下であった場合は採血しなおして検査室で再検し、その値を確認してから低血糖の治療を開始した。（つづく）
教訓 NICE-SUGARは、オーストラリア、ニュージーランドおよびカナダで行われました。血糖値81～108mg/dL群と180mg/dL未満群について、90日後死亡率を比較しました。
NEJM 2009年3月26日号より
急性疾患患者では高血糖は珍しくない。高血糖、特に高度の高血糖があると色々な患者群において死亡率が高いことが明らかにされている。しかし、厳格な血糖値管理の効能を検証した試験がいくつも行われているが、結果にはばらつきがある。体系的レビューやメタ分析でも、それぞれ異なる結論が提示されている。にもかかわらず、多くの専門家集団はICU患者に対しては厳格な血糖管理を推奨している。
厳格な血糖管理を遍く実施するには様々な障壁がある。具体的には、重篤な低血糖の危険性上昇、外的妥当性が低いのではないかという懸念、重症患者において正常血糖値実現が困難であること、使用される医療資源の増大といった問題を孕んでいるのである。厳格な血糖管理には以上のような問題点があることと、危険性と有効性のどちらが上回るのかが未解明であることから、血糖値を厳しく管理することにあまり積極的ではない医師も存在する。我々はNormoglycemia in Intensive Care Evaluation－Survival Using Glucose Algorithm Regulation(NICE－SUGAR)試験を行い、強化血糖管理によって90日後死亡率が低下するという仮説を検証した。
方法
研究設計
42病院のICUに入室した内科系および外科系成人患者を対象とした無作為化並行群間比較対照試験を行った。実施施設の内訳は、三次医療を行う大学病院が38施設、地域基幹病院が4施設であった。対象患者は、連続3日以上ICUで治療を要すると予測された患者であった。研究の詳細は既に別の論文で発表済みである。
対象患者は、血糖目標値の異なる二つの群に無作為に割り当てられた：強化（厳格）管理群は過去の研究で採用された目標値に倣い81～108mg/dL、通常管理群はオーストラリア、ニュージーランドおよびカナダで一般的に血糖管理目標値とされている180mg/dL以下とした。無作為化は、ICU入室理由（手術または手術以外）と地域（オーストラリア＆ニュージーランドまたはカナダ）によって層別化した。
生食で希釈したインスリンの持続静注によって血糖を管理した。通常管理群では、血糖値が180mg/dLを超えるとインスリン投与を開始した。血糖値が144mg/dLを下回るとインスリン投与量を減らすこととした。血糖管理は各施設の医療スタッフの通常業務の一部として組み込まれて実施された。両群とも、ウェブサイトに掲載されている治療アルゴリズム（http://studies.thegeorgeinstitute.org/nice/）に基づいて管理を行った。
経口摂取を開始するか、もしくはICUを退室したら割り当てられた血糖管理法を中止した。ICU退室後90日以内に再入室した場合は、当初割り当てられた血糖管理法を再開した。死亡または無作為化割り当て後90日のどちらか早い時点で割り当てられた血糖管理を完全に中止した。
血糖測定のための血液検体は可能な限り動脈圧ラインから採取した。毛細血管から採取した検体の使用は禁止した。ベッドサイド血糖測定器または血液ガス分析器または検査室の検査器のいずれかの、普段各施設において血糖測定している方法で血糖値を測定した。栄養管理などのその他の患者管理については担当医の判断にまかされた。
基準時点における評価とデータ収集
各施設の研究管轄者が自施設のデータを収集した。地域管轄センターでデータの信憑性を検証した。基準時点における人口統計学的特性と臨床的特性（APACHEⅡスコア、重症敗血症診断基準）を記録した。手術室または術後回復室から直接ICUに入室した場合は手術による入室とした。既往歴から糖尿病があることが記されている患者は糖尿病ありとした。外傷で入院したから48時間以内にICUに入室した場合は外傷による入室とした。無作為化割り当て直前に72時間以上の副腎皮質ステロイド全身投与が行われていた場合は、副腎皮質ステロイド使用ありとした。
無作為化割り当てから、ICU退室または割り当て90日後のどちらか早期の時点までの間、すべての血糖測定値、インスリン投与量、赤血球製剤投与の有無、培養陽性、経腸および経静脈栄養の種類と量および栄養製剤以外のブドウ糖静注および副腎皮質ステロイド使用の有無について記録した。また、循環器、呼吸器、腎臓、肝臓および血液の各SOFAスコア（各臓器につき0点から4点で、点数が高いほど臓器障害が重篤）、人工呼吸器使用の有無および腎代替療法実施の有無についても記録した。
転帰項目
転帰項目と統計解析については事前の統計解析計画で定めた。主要転帰項目は、無作為化90日後までの全死因死亡で、この項目については基準時点の特性による調整を行わなかった。二次転帰項目は、90日後までの生存日数、原因別死亡、人工呼吸期間、腎代替療法実施期間、ICU入室期間および入院期間とした。三次転帰項目は、無作為化28日後までの全死因死亡、死亡した場所（ICU、病棟、その他）、新規の臓器障害発生数、陽性培養件数、赤血球輸血件数および輸血量とした。
主要転帰項目はさらに、以下の6ペアのサブグループ群に分けて解析した。：手術による入室と手術以外による入室、糖尿病の有無、外傷の有無、重症敗血症の有無、副腎皮質ステロイド使用の有無、APACHEⅡスコア25点以上と25点未満。
重篤な有害事象
血糖値40mg/dL以下を重篤な有害事象とした。ベッドサイド血糖測定器で血糖値が40mg/dL以下であった場合は採血しなおして検査室で再検し、その値を確認してから低血糖の治療を開始した。（つづく）
教訓 NICE-SUGARは、オーストラリア、ニュージーランドおよびカナダで行われました。血糖値81～108mg/dL群と180mg/dL未満群について、90日後死亡率を比較しました。
2009-04-06 07:20
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